Isle of Dogs on tarina 12-vuotiaasta Atari Kobayashista, korruptoituneen pormestari Kobayashin suojatista. Kun kaikki Megasakin kaupungin lemmikkikoirat karkotetaan Kaatopaikkasaarelle, Atari kaappaa juniorilentokoneen ja lentää saarelle etsiäkseen henkivartijakoiransa Spotsin. Saarella hän ja hänen uudet sekarotuiset ystävänsä aloittavat eeppisen seikkailun, joka tulee määrittämään koko kaupungin kohtalon ja tulevaisuuden.